In relazione alle novità e gli aggiornamenti introdotti dal nuovo Annex 1 rientra il documento di Contamination Control Strategy (CCS) che descrive la strategia di controllo che ogni produttore di farmaci sterili deve attuare per valutare i punti critici e l’efficacia dei controlli adottati.
Le misure progettuali, tecniche e procedurali per controllare la contaminazione possono essere (per aziende in sviluppo) parzialmente o (per aziende con un sistema QMS maturo) pienamente attuate ma frazionate in più aree di responsabilità. La strategia di controllo ha lo scopo, nel primo caso, di adeguare il sistema di gestione qualità per renderlo pienamente conforme; nel secondo caso, di collegare le misure già esistenti, mapparne le interazioni e far emergere improvements.
Un possibile approccio è in Figura 1.
Fig.1: Approccio al CCS
Aziende in sviluppo
Il CCS deve considerare tutti gli aspetti produttivi, inclusi i principi di gestione del rischio di qualità (QRM) e le valutazioni per il controllo e monitoraggio della contaminazione. Per queste aziende si suggerisce di:
mappare i processi, utilizzando una flow chart che comprenda gli step produttivi, i locali, le attrezzature, i materiali ed il personale.effettuare un risk assessment, identificando i punti di rischio per la contaminazione nelle fasi individuate nella flow chart (es. FMEA). La valutazione è la base per assegnare la priorità agli aspetti da integrare subito o da sviluppare in seguito con ulteriori risk assessment e/o assessment rispetto ai requisiti della norma. Un esempio è riportato in Figura 2.Redigere il CCS dopo attuazione delle misure preventive scaturite dai risk assessment.Fig.2: Definizione CCS mediante FMEA
Aziende con un sistema QMS maturo
La sfida è riunire le informazioni e i programmi di pianificazione e controllo già presenti, creando un programma olistico, multi-elemento e documentato con meccanismi di interazione tra diversi aspetti. L’approccio suggerito consiste in:
Gap assessment della documentazione aziendale vs Annex 1. Per reparti monoprodotto (o reparti con 2/3 processi molto simili), il gap assessment è la base del CCS di reparto.Valutazione del rischio per ogni processo, utilizzando un’analisi sistematica per ogni step produttivo. Le valutazioni sono la base per il CCS per lo specifico reparto. Queste forniscono la visione olistica del sistema di gestione, controllo e monitoraggio che è nell’intento del nuovo Annex 1. L’approccio è sintetizzato in:Identificazione del rischioDefinire le principali fasi del processo.Per ogni fase, considerare come “failure mode” la potenziale contaminazione del prodotto.Identificare i potenziali contribuenti alla contaminazione per ogni fase, usando come riferimento gli elementi indicati nel §2.5 dell’Annex 1 (facility, personale, utilities, equipment etc..). Per ogni elemento, definire i sub-elementi (es. per l’elemento ’“equipment”, i sub-elementi sono uso, pulizia/disinfezione, qualifica/riqualifica, etc.)Per ogni sub-elemento, identificare le azioni e i documenti aziendali disponibili per la gestione, controllo ed il monitoraggio della fonte di rischio o contaminazione (es. per l’elemento “equipment”, si possono considerare la SOP e i protocolli di uso, pulizia/disinfezione, qualifica/riqualifica, etc.)Evidenziare anomalie o carenze per ogni fonte di contaminazione, rispetto alle GMP e/o ai documenti di riferimento.Valutazione e controllo del rischioAd ogni anomalia o carenza assegnare un livello qualitativo di rischio (critico, maggiore, minore, trascurabile) secondo criteri di attribuzione predeterminati.Definire le misure per la risoluzione, commisurate al livello di rischio attribuito.Per processi condotti nello stesso reparto è possibile ottimizzare il lavoro di identificazione, valutazione e controllo del rischio, utilizzando una di matrice di comparazione, come riportato in Figura 3 (prodotti raggruppati sulla base della modalità di compounding). La valutazione del rischio è effettuata considerando l’intero processo del prodotto di “riferimento” di ogni gruppo mentre, per gli altri, si valutano solo le differenze dal processo di “riferimento” e gli aspetti “prodotto-specifici”, come materiali, holding times, etc.
Fig.3: Matrice di comparazione
Indipendentemente dagli approcci utilizzati, la raccolta di tutte le informazioni relative ai punti precedenti porta alla definizione della strategia di controllo della contaminazione che viene documentata in un documento di CCS, olistico, multi-elemento e strutturato tenendo conto delle interazioni tra un aspetto e l’altro.
Tale documento includerà pertanto:
la documentazione di gestione, controllo e monitoraggio di tutti gli aspetti che contribuiscono al rischio di contaminazione (procedure, istruzioni operative).Documentazione di convalida.Assessments effettuati.Report periodici (cambiamenti, deviazioni, OOS, trend etc.)Il suddetto documento può essere redatto in conformità ai requisiti dell’Annex 1, alle procedure e alle policies aziendali oppure ai template proposti da associazioni di settore (es. PDA, ECA) e periodicamente aggiornato con le modalità e frequenze previste da procedure interne che ciascuna azienda deve adottare
I risultati di questa revisione olistica della strategia di controllo della contaminazione, delineata in tutte le sezioni ed eventuali allegati del documento, unitamente alle iniziative di miglioramento continuo anch’esse individuate e documentate in apposite sezioni del documento di CCS, devono dimostrare che i rischi di contaminazione batterica, endotossinica e particellare siano adeguatamente controllati e monitorati a garanzia della sterilità dei prodotti fabbricati nel reparto esaminato.
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Autori:Gaetano Lopopolo e Gloria Paperini